在一項(xiàng)新的研究中，來自美國、意大利和瑞士的研究人員發(fā)現(xiàn)一種方法將導(dǎo)致自身免疫疾病的一部分制造抗體的B細(xì)胞清除，同時(shí)不會(huì)傷害免疫系統(tǒng)其余部分。

他們研究的一種自身免疫疾病被稱作尋常性天皰瘡（pemphigus vulgaris, PV），在這種疾病中，病人自己的免疫細(xì)胞攻擊一種在正常條件下將皮膚細(xì)胞粘附在一起的被稱作橋粒芯蛋白-3（desmoglein-3, Dsg3）的蛋白。相關(guān)研究結(jié)果于2016年6月30日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Reengineering chimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmune disease”。

當(dāng)前的自身免疫疾病治療藥物，如強(qiáng)的松和利妥昔單抗，抑制免疫系統(tǒng)大部分，讓病人容易患上潛在致命性的機(jī)會(huì)性感染和癌癥。

 研究人員證實(shí)利用他們的新技術(shù)，他們成功地治療了PV模式小鼠所患的這種致命性的自身免疫疾病，同時(shí)沒有明顯的能夠傷害健康組織的脫靶效應(yīng)。

論文共同通信作者、賓夕法尼亞大學(xué)皮膚病學(xué)副教授Aimee S. Payne博士說，“這是一種強(qiáng)效的策略只靶向?qū)е伦陨砻庖呒膊〉拿庖呒?xì)胞，同時(shí)不會(huì)傷害保護(hù)我們免受感染的好的免疫細(xì)胞。”

Payne和另一名論文共同通信作者、賓夕法尼亞大學(xué)病理學(xué)與實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)助理教授Michael C. Milone博士對(duì)一種大有希望的抗癌策略---T細(xì)胞經(jīng)基因修飾后摧毀某些白血病和淋巴瘤中的惡性腫瘤細(xì)胞---加以改進(jìn)。

Milone說，“我們的研究為將這種抗癌技術(shù)應(yīng)用于治療一系列疾病---包括自身免疫疾病和移植排斥---鋪平道路。”

這種新的治療策略的關(guān)鍵之處在于識(shí)別靶細(xì)胞的被稱作嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受體，而且在經(jīng)過基因修飾后，病人T細(xì)胞能夠表達(dá)這種CAR。在人體臨床試驗(yàn)中，科學(xué)家們通過一種類似透析的過程提取出病人體內(nèi)的一些T細(xì)胞，然后在實(shí)驗(yàn)室對(duì)它們進(jìn)行基因修飾，將編碼這種CAR的基因?qū)?，這樣這些T細(xì)胞就能夠表達(dá)這種新的受體。這些經(jīng)過基因修飾的T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行增殖，隨后將它們灌注回病人體內(nèi)。這些T細(xì)胞利用它們表達(dá)的CAR受體結(jié)合到靶細(xì)胞表面上的分子，而這種結(jié)合觸發(fā)一種內(nèi)部信號(hào)產(chǎn)生，接著這種內(nèi)部信號(hào)如此強(qiáng)效地激活這些T細(xì)胞以至于它們快速地摧毀靶細(xì)胞。

這種基本的CAR T細(xì)胞療法（CAR-T）概念在二十世紀(jì)八十年代晚期首次被人們提出作為一種抗癌策略，但是技術(shù)上的挑戰(zhàn)阻止著將它轉(zhuǎn)化為臨床上成功的療法。然而，從2011年以來，用于治療B細(xì)胞白血病和淋巴瘤---在這兩種癌癥中，病人的健康B細(xì)胞變成癌細(xì)胞---的實(shí)驗(yàn)性CAR-T細(xì)胞療法在所有標(biāo)準(zhǔn)療法都不能夠治療好的一些病人體內(nèi)取得成功。

 產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞也能夠?qū)е伦陨砻庖呒膊?。Payne一直在研究自身免疫疾病。幾年前，她實(shí)驗(yàn)室的一名博士后研究員Christoph T. Ellebrecht博士有興趣利用CAR-T技術(shù)作為一種潛在地治療B細(xì)胞相關(guān)性自身免疫疾病的方法。不久之后，Payne實(shí)驗(yàn)室與研究CAR-T技術(shù)的Milone實(shí)驗(yàn)室合作，希望發(fā)現(xiàn)一種強(qiáng)效的新方法治療這些疾病。

Milone說，“我們認(rèn)為我們能夠?qū)@種高效地殺死體內(nèi)所有癌變的B細(xì)胞的技術(shù)進(jìn)行改造以便特異性靶向?qū)е伦陨砻庖呒膊〉闹圃炜贵w的B細(xì)胞。”

Payne注意到，“只靶向?qū)е伦陨砻庖呒膊〉倪@些B細(xì)胞一直是這個(gè)領(lǐng)域的最高治療目標(biāo)。”

一種疾病特異性更強(qiáng)的受體

 在這項(xiàng)新的研究中，研究人員研究了尋常性天皰瘡（PV）。當(dāng)未接受治療時(shí)，PV導(dǎo)致廣泛性皮膚水泡，而且?guī)缀蹩偸侵旅缘?，但是在最近幾十年?nèi)，這種疾病能夠通過強(qiáng)的松、嗎替麥考酚酯和利妥昔單抗等廣泛免疫抑制藥物加以治療。

 為了治療PV同時(shí)又不導(dǎo)致廣泛性的免疫抑制，研究人員設(shè)計(jì)出一種CAR類型的人工受體，它將指導(dǎo)病人T細(xì)胞只攻擊產(chǎn)生有害的抗Dsg3抗體的B細(xì)胞。同時(shí)，他們對(duì)提取出的T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，讓它們表達(dá)這種人工受體。

 研究人員設(shè)計(jì)出的這種人工受體被稱作嵌合自身抗體受體（chimeric autoantibody receptor, CAAR），它呈現(xiàn)自身抗原Dsg3的片段，也就是導(dǎo)致PV的抗體和產(chǎn)生這些抗體的B細(xì)胞通常結(jié)合的同樣的片段，而這一點(diǎn)Payne實(shí)驗(yàn)室和其他人在之前的研究中已證實(shí)過。這種人工受體起著一種誘餌的作用，誘導(dǎo)靶向結(jié)合Dsg3的B細(xì)胞結(jié)合，從而讓它們與這些治療性的T細(xì)胞進(jìn)行致命性的接觸。

 通過測(cè)試很多種變異體，研究人員最終發(fā)現(xiàn)一種在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中發(fā)揮良好作用的人工受體，能夠讓經(jīng)過基因修飾的宿主T細(xì)胞高效地破壞產(chǎn)生抗橋粒芯蛋白抗體的B細(xì)胞。這些經(jīng)過基因修飾的T細(xì)胞也在PV模式小鼠體內(nèi)取得成功，殺死橋粒芯蛋白特異性的B細(xì)胞，并且阻止這些小鼠產(chǎn)生皮膚水泡和其他自身免疫疾病癥狀。

Payne說，“我們能夠證實(shí)這種療法殺死所有Dsg3特異性的B細(xì)胞。這是這種方法有效的一種概念驗(yàn)證。”

T細(xì)胞療法能夠受到很多因素的影響。但是在這些實(shí)驗(yàn)中，這些經(jīng)過基因修飾的T細(xì)胞維持它們的強(qiáng)效性，并不受到存在可能結(jié)合它們表達(dá)的人工受體的抗Dsg3抗體的影響。此外，也沒有跡象表明這些經(jīng)過基因修飾的T細(xì)胞通過攻擊小鼠體內(nèi)錯(cuò)誤的靶細(xì)胞而導(dǎo)致副作用產(chǎn)生。

 如今，研究人員計(jì)劃在狗中測(cè)試這一療法，其中狗也會(huì)患上PV，而且經(jīng)常死于這種疾病。Payne說，“如果我們能夠利用這種技術(shù)安全地治療患上PV的狗，那么它可能是獸醫(yī)的一大突破，而且將有望為在PV患者體內(nèi)開展這種療法的臨床試驗(yàn)鋪平道路。”

研究人員也希望利用CAAR T細(xì)胞（CAAR-T）技術(shù)治療其他類型的自身免疫疾病。讓器官移植復(fù)雜化的免疫排斥通常需要病人長期服用免疫抑制藥物，也可能能夠利用這種CAAR T細(xì)胞技術(shù)加以治療。

Payne說，“如果你能夠鑒定出你想要靶向攻擊的B細(xì)胞的一種特異性的標(biāo)志物，那么在原則上，這種策略能夠發(fā)揮作用。”（生物谷 Bioon.com）