CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。該療法是一種出現(xiàn)了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細(xì)胞療法。

在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認(rèn)為是最有前景的腫瘤治療方式之一。正如所有的技術(shù)一樣，CAR-T技術(shù)也經(jīng)歷一個(gè)漫長(zhǎng)的演化過(guò)程，正是在這一系列的演化過(guò)程中，CAR-T技術(shù)逐漸走向成熟。

這種新的治療策略的關(guān)鍵之處在于識(shí)別靶細(xì)胞的被稱作嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受體，而且在經(jīng)過(guò)基因修飾后，病人T細(xì)胞能夠表達(dá)這種CAR。在人體臨床試驗(yàn)中，科學(xué)家們通過(guò)一種類似透析的過(guò)程提取出病人體內(nèi)的一些T細(xì)胞，然后在實(shí)驗(yàn)室對(duì)它們進(jìn)行基因修飾，將編碼這種CAR的基因?qū)?，這樣這些T細(xì)胞就能夠表達(dá)這種新的受體。這些經(jīng)過(guò)基因修飾的T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行增殖，隨后將它們灌注回病人體內(nèi)。這些T細(xì)胞利用它們表達(dá)的CAR受體結(jié)合到靶細(xì)胞表面上的分子，而這種結(jié)合觸發(fā)一種內(nèi)部信號(hào)產(chǎn)生，接著這種內(nèi)部信號(hào)如此強(qiáng)效地激活這些T細(xì)胞以至于它們快速地摧毀靶細(xì)胞。

近年來(lái)，CAR-T免疫療法除了被用來(lái)治療急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，經(jīng)改進(jìn)后，也被用來(lái)治療實(shí)體瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病，具有更廣闊的應(yīng)用空間?；诖耍槍?duì)CAR-T細(xì)胞療法取得的最新進(jìn)展，小編進(jìn)行一番盤(pán)點(diǎn)，以饗讀者。

1.CAR T療法新突破！Nat Med背靠背發(fā)表兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)避免細(xì)胞因子風(fēng)暴的新方法
doi:10.1038/s41591-018-0041-7; doi:10.1038/s41591-018-0036-4

兩個(gè)來(lái)自美國(guó)和意大利的研究團(tuán)隊(duì)分別提出了避免CAR T細(xì)胞療法治療白血病患者過(guò)程中出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）的新方法。在第一項(xiàng)研究中，來(lái)自紐約紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的研究人員發(fā)展了一種小鼠模型模擬發(fā)生CRS的情況，他們找到了涉及這種副作用的關(guān)鍵分子，并成功找到一種藥物抑制CRS；第二個(gè)研究團(tuán)隊(duì)則使用不同的動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)了同樣的分子，但是他們沒(méi)有抑制這個(gè)分子，取而代之的是對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行遺傳學(xué)修飾，從源頭防止了這種情況的發(fā)生。兩項(xiàng)研究成果于近日背靠背發(fā)表在《Nature Medicine》上。

為了治療白血病，科學(xué)家們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了給病人來(lái)源的T細(xì)胞修飾上嵌合抗原受體（CAR）后再進(jìn)行回輸?shù)募夹g(shù)，也叫作過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)輸，這整個(gè)過(guò)程叫做CAR T細(xì)胞療法，已經(jīng)被證明可以非常有效的治療白血病。但是其使用面臨著一個(gè)主要的障礙——幾乎1/3的病人會(huì)發(fā)生CRS，這需要極其精細(xì)的個(gè)性化治療才能避免病人死亡。一些病人還產(chǎn)生了神經(jīng)毒性。這些綜合征限制了這項(xiàng)技術(shù)的使用。而在這兩項(xiàng)最新研究中，研究人員找到了克服這些問(wèn)題的新方法。

在第一項(xiàng)研究中，研究人員在創(chuàng)建動(dòng)物模型之后，他們發(fā)現(xiàn)IL-1是導(dǎo)致CRS的關(guān)鍵因子——而過(guò)去的研究已經(jīng)表明這個(gè)分子參與炎癥的發(fā)生，進(jìn)一步研究則幫助研究人員發(fā)現(xiàn)一種叫做阿那白滯素的藥物可以抑制這個(gè)分子。在第二項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了相同的的分子，他們給CAR T細(xì)胞添加了一個(gè)抑制基因以防止CRS產(chǎn)生。

2.Haematologica：首次！無(wú)需預(yù)先化療，新型CAR T療法治愈急性髓性白血病！
doi:10.3324/haematol.2017.186742

嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（簡(jiǎn)稱CAR T療法）被美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)評(píng)為2017年最大的研究突破。這種個(gè)性化基因療法使用病人自身的免疫細(xì)胞對(duì)抗癌癥。目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了CAR T細(xì)胞療法產(chǎn)品治療彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤成年患者以及急性成淋巴細(xì)胞性白血病兒童和年輕成年人患者?，F(xiàn)在莫菲特癌癥研究中心的研究人員正在將這項(xiàng)革命性的療法擴(kuò)展到其他癌癥。

一種可能獲益的疾病是急性髓性白血病（AML），這是成年人最常見(jiàn)的急性白血病。超過(guò)一半的AML患者在化療后會(huì)消退。但是也有很多患者殘余的癌細(xì)胞可以耐受化療并躲過(guò)免疫系統(tǒng)，因此會(huì)復(fù)發(fā)。一項(xiàng)新的1期臨床試驗(yàn)（THerapeutic Immunotherapy with NKG2D，THINK）正在研究Celyad公司的新型CAR T療法（CYAD-01，對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行基因工程化修飾使之表達(dá)天然殺傷細(xì)胞受體）靶向白血病的療效。

根據(jù)一項(xiàng)最新發(fā)表在《Haematologica》上的案例研究，一個(gè)病人在接受CAD-01治療后再進(jìn)行骨髓移植，9個(gè)月之后仍然沒(méi)有復(fù)發(fā)的跡象。

3.Cancer Immunol Res：CAR T細(xì)胞療法成功清除小鼠轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌
doi:10.1158/2326-6066.CIR-16-0362

在一項(xiàng)最新研究中，來(lái)自美國(guó)賓夕法尼亞州費(fèi)城托馬斯杰斐遜大學(xué)的科學(xué)家們?cè)谒幚韺W(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)系A(chǔ)dam E. Snook博士的帶領(lǐng)下使用人類特異性的GUCY2C導(dǎo)向的單鏈可變區(qū)作為靶向人類表達(dá)GUCY2C的轉(zhuǎn)移灶的CAR的構(gòu)成基礎(chǔ)。研究人員通過(guò)檢測(cè)活化標(biāo)記物上調(diào)、細(xì)胞因子分泌和在體外對(duì)表達(dá)GUCY2C（而非GUCY2C缺陷）的癌細(xì)胞的殺傷表明靶向人GUCY2C的鼠源CAR T細(xì)胞可以促進(jìn)抗原特異性的T細(xì)胞激活。

在同源小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)GUCY2C CAR T細(xì)胞可以長(zhǎng)期保護(hù)小鼠發(fā)生結(jié)直腸癌的肺部轉(zhuǎn)移。GUCY2C CAR T細(xì)胞可以識(shí)別并殺傷外源表達(dá)GUCY2C的人類結(jié)直腸癌細(xì)胞，使移植了人類腫瘤的免疫缺陷小鼠長(zhǎng)期存活。

總體而言，研究人員在本研究中找到了一種人類GUCY2C特異性的CAR T細(xì)胞療法，或許可以發(fā)展成為治療表達(dá)GUCY2C的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的有效療法。

4.Nat Med：CAR T療法新進(jìn)展，Carl J領(lǐng)銜發(fā)現(xiàn)決定CAR T療效的生物標(biāo)記物
doi:10.1038/s41591-018-0010-1

對(duì)自身抗原的耐受導(dǎo)致了人體免疫系統(tǒng)無(wú)法清除腫瘤細(xì)胞。為了克服這種免疫耐受并使腫瘤消退，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)學(xué)醫(yī)學(xué)部、細(xì)胞免疫治療中心的研究人員設(shè)計(jì)了一種嵌合抗原受體（CARs）治療慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）病人。他們發(fā)現(xiàn)有部分病人的腫瘤消退了，但是大多數(shù)病人并沒(méi)有響應(yīng)。

圖片來(lái)源：Penn Medicine

而此前并沒(méi)有研究對(duì)病人來(lái)源的CAR T細(xì)胞進(jìn)行綜合分析以判斷治療成功或者失敗的機(jī)理。為此，研究人員進(jìn)行了基因組學(xué)、表型和功能評(píng)估找到了決定治療成功與否的決定因素，相關(guān)研究成果于近日發(fā)表在《Nature Medicine》上，研究通訊作者為J. Joseph Melenhorst教授，腫瘤細(xì)胞免疫治療先驅(qū)Carl H. June參與了該研究。

轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示完全響應(yīng)的病人體內(nèi)的CAR T細(xì)胞富含記憶相關(guān)基因，包括IL-6/STAT3信號(hào)，而無(wú)響應(yīng)的病人體內(nèi)的CAR T細(xì)胞中涉及效應(yīng)細(xì)胞分化、糖酵解、耗竭和凋亡的信號(hào)出現(xiàn)了上調(diào)。

持續(xù)的腫瘤消退與CAR T細(xì)胞產(chǎn)生之前CD27+CD45RO–CD8+ T細(xì)胞數(shù)量升高相關(guān)，這些細(xì)胞具有記憶樣細(xì)胞的特性。來(lái)自病人的這些高度功能化的CAR T細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生STAT3相關(guān)的細(xì)胞因子，而血清中的IL-6與CAR T細(xì)胞增殖有關(guān)。抑制IL-6/STAT3可以消除CAR T細(xì)胞的增殖。

研究人員進(jìn)一步進(jìn)行了機(jī)理研究，他們發(fā)現(xiàn)高表達(dá)IL-6受體的CD27+PD-1–CD8+ CAR T細(xì)胞意味著治療有效，也正是這群細(xì)胞負(fù)責(zé)控制了腫瘤的進(jìn)展。

（生物谷 Bioon.com）