5.Cell重磅！美國科學(xué)家開發(fā)出通用型CART系統(tǒng)治療癌癥
doi:10.1016/j.cell.2018.03.038
近日，來自MIT的科學(xué)家們開發(fā)出了一種通用型CAR T細(xì)胞系統(tǒng)，相關(guān)研究發(fā)表在《Cell》上 ，文章題目為“Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses”。

該研究亮點(diǎn)有開發(fā)了一種分離的、通用、可編程式（split, universal, and programmable，SUPRA）CAR 系統(tǒng)用于T細(xì)胞治療；SUPRA CAR可以很好地調(diào)控T細(xì)胞激活程度以消除毒性；SUPRA CAR可感知多種抗原并做出響應(yīng)以對抗癌癥復(fù)發(fā)；SUPRA CAR可以誘導(dǎo)控制細(xì)胞類型特異性的信號。
表達(dá)嵌合抗原受體（CARs）的T細(xì)胞是一種很有潛力的癌癥治療性藥物，有著完全治愈癌癥的潛力。為了擴(kuò)大CAR T系統(tǒng)治療癌癥的潛力，來自波士頓大學(xué)的Wilson W. Wong教授及其同事開發(fā)了一種SUPRA CAR系統(tǒng)，同時包含了多方面的升級，例如在不對T細(xì)胞再次重編程的情況下切換靶標(biāo)，T細(xì)胞激活程度完全可控，可感知多種抗原并做出邏輯性響應(yīng)等。這些特點(diǎn)可以用于對抗腫瘤復(fù)發(fā)，消除過度激活并增強(qiáng)CAR T細(xì)胞療法的特異性。研究人員在兩種腫瘤模型中對這種系統(tǒng)進(jìn)行了測試，他們發(fā)現(xiàn)該系統(tǒng)展現(xiàn)出了廣泛的抗癌能力，因此在考慮將該系統(tǒng)進(jìn)行人源化以降低免疫原性。
此外，研究人員還擴(kuò)展出了一種正交的SUPRA CAR系統(tǒng)，可以獨(dú)立調(diào)節(jié)不同的T細(xì)胞亞群，表明這是一種雙重可誘導(dǎo)的CAR系統(tǒng)。
6.PNAS：CAR-T癌癥免疫療法機(jī)制新突破
doi：10.1073/pnas.1713301115
最近一項(xiàng)研究表明CAR-T免疫療法不僅能夠用于治療血液疾病，還能夠用于治療實(shí)體瘤，其中一個例子就是難以治療的腦癌。

這項(xiàng)研究是由來自Walter and Eliza Hall研究所的Misty Jenkins博士等人做出的，該研究揭示了CAR-T療法快速殺傷癌細(xì)胞的關(guān)鍵機(jī)制，以及為何會引發(fā)嚴(yán)重的負(fù)面效應(yīng)。

CAR-T療法是一種革命性的免疫療法，它利用工程化的T細(xì)胞誘導(dǎo)機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷癌癥。目前美國FDA2017年批準(zhǔn)了該療法用于治療血液癌癥，例如兒童白血病以及特定類型的淋巴瘤。

7.PNAS重磅！研究人員開發(fā)出可以遠(yuǎn)程控制的CAR-T細(xì)胞免疫治療系統(tǒng)！ doi:10.1073/pnas.1714900115

一個研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)成功開發(fā)出了基于超聲系統(tǒng)的遠(yuǎn)程免疫治療系統(tǒng)，可以非侵入性地遠(yuǎn)程控制活的免疫T細(xì)胞的基因表達(dá)情況，從而識別并殺傷癌細(xì)胞。研究人員認(rèn)為，對于在動物和人體中的臨床轉(zhuǎn)化而言，非侵入性地遠(yuǎn)程操縱細(xì)胞至關(guān)重要。

該團(tuán)隊(duì)使用力學(xué)遺傳學(xué)開發(fā)出了一種新方法用于遠(yuǎn)程控制基因表達(dá)和細(xì)胞活化，力學(xué)遺傳學(xué)是一個新的科學(xué)領(lǐng)域，聚焦于細(xì)胞和組織中的機(jī)械力及其變化如何影響基因表達(dá)。研究人員使用超聲擾亂T細(xì)胞，然后將這些力學(xué)信號轉(zhuǎn)化為細(xì)胞的基因控制。

在這項(xiàng)研究中，研究人員展示了他們遠(yuǎn)程控制的力學(xué)遺傳學(xué)系統(tǒng)如何用于修飾出可以靶向并殺傷癌細(xì)胞的表達(dá)嵌合抗原抗體（CAR）的T細(xì)胞。這種工程化的CAR-T細(xì)胞具有力學(xué)傳感器及基因轉(zhuǎn)換元件，可以通過超聲放大氣泡進(jìn)行遠(yuǎn)程控制。

研究人員發(fā)現(xiàn)與鏈霉親和素結(jié)合在一起的微泡可以結(jié)合在細(xì)胞表面，這些細(xì)胞表達(dá)力學(xué)敏感的Piezo1離子通道。一旦超聲作用，微泡就會震蕩并刺激Piezo1離子通道，使得鈣離子進(jìn)入細(xì)胞。這就會觸發(fā)下游信號，包括鈣調(diào)磷酸酶激活、NFAT去磷酸化并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，這些NFAT會結(jié)合基因轉(zhuǎn)換元件的上游響應(yīng)元件以啟動CAR基因表達(dá)，從而識別并殺傷靶向的癌細(xì)胞。

7.3個月響應(yīng)率81%，12個月生存率76%！NEJM公布CAR-T療法治療兒童白血病重磅結(jié)果！

doi:10.1056/NEJMoa1709866

一項(xiàng)全球、多中心的CAR-T細(xì)胞療法的關(guān)鍵二期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果于近日發(fā)表在《New England Journal of Medicine》上，也正是該研究促使了美國FDA批準(zhǔn)首個基因/細(xì)胞療法。該療法名為tisagenlecleucel，通過使用基因工程化的患者自身白細(xì)胞靶向并殺傷癌細(xì)胞。該療法已于2017年7月被FDA批準(zhǔn)用于治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL），該疾病是最常見的兒童癌癥。該研究通訊作者包括費(fèi)城兒童醫(yī)院Stephan A. Grupp博士和洛杉磯兒童醫(yī)院（CHLA）Michael A. Pulsipher博士。

Pulsipher還是小兒血液和骨髓移植協(xié)會主席，與Grupp及文章主要作者Shannon Maude（CHOP）以及英國、加拿大、歐洲、日本、澳大利亞的科學(xué)家們，攜手研究贊助商諾華一起組織并執(zhí)行了該研究。該研究總計(jì)在全球25個地區(qū)、11個國家進(jìn)行。
這篇研究報道了75例3-21歲之間患復(fù)發(fā)性或者難治療的B細(xì)胞ALL病人的數(shù)據(jù)。61%的病人在異體骨髓干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)，已無其他療法可選。為了對比，該文章引用了另一個FDA批準(zhǔn)的用于治療復(fù)發(fā)或難治愈的ALL的療法：它的響應(yīng)率為20%，中位生存期為13周。
最新的數(shù)據(jù)顯示治療3個月后總消退率為81%。流式檢測顯示所有對治療產(chǎn)生反應(yīng)的病人都沒有殘余的癌細(xì)胞，而流式分析是最靈敏的檢測手段。6個月的總生存率達(dá)90%，12個月的總生存率達(dá)76%。目前還沒到消退中位期，而血液中的tisagenlecleucel已經(jīng)持續(xù)存在達(dá)20個月。
當(dāng)然這種療法也存在很大的副作用：73%的病人出現(xiàn)了3-4級嚴(yán)重副作用。最大的副作用包括細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)活動紊亂（40%），而前者通常需要ICU護(hù)理。
8.傳奇生物宣布針對多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T免疫細(xì)胞療法 JNJ-68284528的臨床試驗(yàn)申請獲FDA許可
2018年5月30日于紐約皮斯卡塔韋，金斯瑞生物科技（股票代碼HK. 1548）之子公司傳奇生物宣布美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授權(quán)傳奇生物的合作伙伴——Janssen Biotech， Inc. (“Janssen”)就其針對復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的CAR-T細(xì)胞療法LCAR-B38M (JNJ-68284528)開展1b/2期臨床試驗(yàn)，以評估該產(chǎn)品的安全性和有效性。預(yù)計(jì)1b/2的臨床試驗(yàn)將于2018年下半年開始招募病人。1b/2 期研究 (68284528MMY2001)是傳奇與Janssen在2017年達(dá)成的共同開發(fā)針對多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T細(xì)胞療法全球戰(zhàn)略合作的一部分。
LCAR-B38M (JNJ-68284528)是一種以B細(xì)胞成熟抗原（一種在成熟B淋巴細(xì)胞和惡性漿細(xì)胞表面表達(dá)的分子）為靶點(diǎn)的自體CAR-T細(xì)胞療法。這一試驗(yàn)中的療法所表達(dá)的嵌合抗原受體（CAR）與傳奇公司在中國多個中心進(jìn)行的首次應(yīng)用于人體的臨床研究(Legend-2)上使用的嵌合抗原完全一致。
此次1b/2期所進(jìn)行的非盲、多中心研究將評估JNJ-68284528對治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的成年患者的安全性和有效性。1b部分研究的主要目的是測試藥物的安全性以及確定JNJ-68284528的使用劑量，試驗(yàn)的使用劑量來源于在Legend-2臨床研究中所使用的劑量。而2期研究的主要目的是評估JNJ-68284528的有效性（主要臨床終點(diǎn)為總體反應(yīng)率（部分反應(yīng)或更好效果）遵循國際骨髓瘤工作組(IMWG)定義的響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)）。（生物谷 Bioon.com）